贝达药业绝地反击，EGFR-TKI抑制剂赛道竞争提速

1978年，首次有学者提出将EGFR作为癌症的潜在治疗靶点，慢慢地又发现EGFR在非小细胞肺癌NSCLC患者的突变类型中占比最高，于是EGFR便与NSCLC结下不解之缘。

随着EGFR靶向药物研究的不断进展，临床上的EGFR抑制剂越来越多，从最初的第一代EGFR抑制剂，到目前正在临床试验的第四代EGFR抑制剂，EGFR-TKI的更新迭代中彻底改变了EGFR突变非小细胞肺癌NSCLC的治疗模式，让无数患者靠着一代代的靶向药成功“续命”。EGFR也成为了非小细胞肺癌治疗的明星热门靶点之一，引得国内外众多药企纷纷入局，赛道极度内卷。

贝福替尼上市

5月31日，NMPA官网显示，贝达药业申报的1类创新药甲磺酸贝福替尼胶囊（商品名：赛美纳）上市，适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂治疗出现疾病进展，并且伴随 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。 

图片来源：NMPA官网

贝福替尼是贝达药业与益方生物合作开发的一款第三代EGFR抑制剂。2018年12月，贝达药业以共计2.3亿美元的首付款+里程碑付款获得了的中国（含港澳台）的知识产权及研发、制造和商业化贝福替尼的权利，成功将贝福替尼收入囊中，并于2021年3月向NMPA提交贝福替尼的上市申请且获得受理。

此次贝福替尼获批上市是源于一项单臂、多中心II期IBIO-102临床试验研究。试验共纳入290例患者，旨在评估贝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中疗效和安全性。

研究结果显示，在ITT人群中，贝福替尼组经IRC评估的ORR为67.6%，DCR为94.8%，中位PFS为16.6个月，中位DOR为18.0个月。研究者评估的中位PFS为12.5个月。贝福替尼同样能够有效控制颅内病灶。34例基线存在颅内靶病灶患者IRC评估的iORR为55.9%，颅内中位PFS目前尚未达到。

安全性方面，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，大多数不良反应为1级或2级，最常见的治疗相关不良事件是血小板减少、贫血、白细胞计数降低、头痛和皮疹等。该研究为甲磺酸贝福替尼胶囊申请条件性获批提供了疗效和安全性依据。

另外，根据贝福替尼在ESMO Asia公布了一项开放、多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究结果，结果显示由，IRC评估的贝福替尼组和埃克替尼组 mPFS分别为22.1个月和13.8个月（HR=0.49，P＜0.0001）。贝福替尼被认为是目前第三代EGFR TKI一线治疗史上最长PFS，极具竞争优势。

贝福替尼的成功上市，对于当下处在“股价暴跌、业绩下行”等悲观情绪中贝达药业可谓是“及时雨”。我们知道，从一代EGFR抑制剂埃克替尼起家贝达药业，一度辉煌了十年，2011-2020这十年贝达药业的收入基本全部仰仗于凯美纳，截止目前凯美纳累计销售收入超过100亿元。

但是近几年，在医保降价及EGFR抑制剂更新迭代的影响下，埃克替尼销售增长疲软，贝达药业业绩下行，自2021年起，贝达药业已连续两年“增收不增利”，甚至已经徘徊在“营收净利双降”的边缘。在市场已经迎来三代EGFR抑制剂许久的时候，贝达药业以“守着一代EGFR抑制剂”而一直被诟病，急需新的变量。

基于优异的实验数据，贝福替尼的上市不仅是贝达药业在EGFR抑制剂赛道的绝地反击，更是让竞争趋于白热化的第三代EGFR-TKI抑制剂赛道打得更加火热。

EGFR-TKI更新迭代

EGFR-TKI可通过竞争性结合EGFR，阻断EGFR与三磷酸腺苷（ATP）的结合并抑制其活化，从而阻断下游的信号通路，并抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗。由于其选择性地作用于肿瘤细胞，因而没有常用化疗药物带来的包括骨髓抑制、脱发、肾功能损害等显著的副作用。

目前EGFR-TKI已经三代同堂，耐药性是EGFR-TKI抑制剂更新迭代的始因，也是EGFR-TKI抑制剂始终绕不开的“坎”。

国内EGFR 抑制剂更新迭代史

图片来源：浙江商券研报截图

2004-2011年是国内第一代EGFR-TKI抑制剂获批上市高峰期，吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼相继上市，第一代EGFR-TKI的特点在于，可与EGFR可逆性结合，同时抑制突变的EGFR和未突变（野生型）的EGFR，但由于EGFR通路发生了二次突变（如最常见的T790M突变）、旁路或下游通路激活（如MET扩增），导致出现耐药的问题，因此二代EGFR-TKI抑制剂应运而生。

2017-2019年第二代EGFR-TKI如阿法替尼、达克替尼陆续登录市场，为EGFR耐药NSCLC患者提供新的治疗药物，但是第二代EGFR-TKI与ErbB受体网络形成共价结合，从而不可逆地、完全中断信号传导，提升了临床效果，但副作用较大，且仍发现T790M耐药突变。

与此同时，2017年第三代进口EGFR-TKI奥希替尼强势来袭，2020年开始本土第三代EGFR-TKI抑制剂开始进入商业化阶段，阿美替尼、伏美替尼等二线和一线治疗NSCLC适应症也陆续获批，使EGFR-TKI抑制剂进入全新时代。但是第三代EGFR-TKI虽可同时抑制EGFR敏感突变和T790M，在二线治疗表现优异，在一线治疗、辅助治疗也陆续取得突破，对比一二代EGFR TKI显示出更好的疗效以及安全性，但依旧出现C797S突变导致的耐药问题。

C797S突变是常见的耐药原因，三代EGFR-TKI治疗后耐药是目前的研究热点，针对耐药性的探索脚步从未停歇。

于是，在远离酪氨酸激酶结构域的位点与EGFR结合，绕过C797S介导的耐药机制，有望克服C797S诱导的奥希替尼耐药的第四代EGFR-TKI抑制剂也进入了大众视野。目前，第四代EGFR-TKI的临床试验研究在稳步推进。

此外，除了第四代EGFR-TKI，各大药企也在积极探索联合方案、单抗、双抗、ADC对第三代EGFR-TKI耐药后的疗效，为人类战胜癌症提供更多方案。

EGFR-TKI赛道竞争

据弗若斯特沙利文（转引自迪哲医药招股书）的统计，全球EGFR-TKI的规模到2030年将达到232亿美元。

2015-2030年EGFR-TKI药物全球市场规模，

图片来源：迪哲医药招股书

包括刚获批的贝福替尼，目前国内EGFR-TKI上市药物已达到9个，其中一代3个，二代2个，三代4个。除阿斯利康的奥希替尼，贝福替尼成为了继豪森药业的阿美替尼、艾力斯医药的伏美替尼之后的第3款国产第三代EGFR-TKI。从数量上看，第三代EGFR-TKI抑制剂阵容不断扩充。

国内EGFR-TKI抑制剂上市情况

数据来源：公开数据整理

另外，近年来受三代EGFR-TKI抑制剂竞争以及低价仿制药竞争和吉非替尼集采压力的影响，第一代EGFR-TKI抑制剂自2019年起规模增长明显放缓，2020-2021年样本医院销售额逐年下滑，第三代EGFR-TKI抑制剂市场份额不断提升。根据弗若斯特沙利文数据，自2016年到2020年，第一代EGFR-TKI产品市场份额持续下滑，从83%的下降至33.9%，而第三代产品市场从2017年的19%升至2020年的62.6%。

细看第三代EGFR-TKI抑制剂的销售情况，根据各公司财报，阿斯利康的奥希替尼2022年全球销售近55亿美元，2023Q1仍以14.24亿美元的收入稳居阿斯利康销售榜首；翰森药业的阿美替尼2022年销售额24亿元；艾力斯医药的伏美替尼2022年销售就7.9亿元，3个已上市的第三代EGFR-TKI抑制剂均销售强劲。

由此可见，如今的EGFR-TKI抑制剂赛道已经逐渐成为第三代的主场，因此第三代EGFR-TKI抑制剂的在研最为火热，据不完全统计，目前处于临床I-III期的第三代EGFR-TKI药物超过30家。目前艾森医药的艾维替尼、石药集团/倍而达药业的瑞泽替尼、奥赛康的ASK120067、圣和药业的奥瑞替尼这4款第三代EGFR-TKI进入了NDA阶段。

国内第三代EGFR-TKI抑制剂在一线/二线/辅助治疗的布局情况，

图片来源：兴业证券研报截图

再看未来极具潜力第四代EGFR-TKI抑制剂赛道，目前也受到广泛关注。2021年，第四代EGFR-TKI代表药物BLU-945进入临床研究。全球范围内尚无第四代EGFR-TKI抑制剂获批上市，目前均处于临床早期研发阶段。代表药物有贝达药业的BPI-361175、再鼎医药/Blueprint Medicines的BLU-945和正大天晴的TQB3804、红云生物的H002等

值得一提的是，贝达药业是当前国内唯一一家同时拥有第一代和第三代上市EGFR-TKI抑制剂药品的企业，且贝达药业目前也在布局第四代EGFR-TKI抑制剂，总之，在EGFR-TKI抑制剂赛道，贝达药业的创新研发实力是值得肯定的。

结   语

EGFR TKI抑制剂在经过三代的进步更替，特别是第三代EGFR TKI在临床上的成功吸引着中国诸多药企的加入，龙争虎斗，热闹非凡。贝福替尼此时登录国内市场，相信会让第三代EGFR TKI的竞争愈演愈烈。未来，于贝福替尼而言，将机遇与挑战并存。

参考资料：

1. 《四代EGFR抑制剂数据大盘点》有临医药，2023年4月7日

2. 《商业化已验证，看好平台价值兑现-贝达药业深度报告》浙江商券，2022年11月15日