免疫系统人源化小鼠模型是免疫疗法药效实验的基础，与仅有T细胞重建的PBMC模型相比，CD34+脐血干细胞常用于全组分免疫系统重建。然而，这一模型存在大量不尽如人意的问题，但其中最主要的问题之一在于供体特征难以提前检测，GVHD，药效等都难以提前进行预测。鉴于PBMC模型可以方便的预测不同供体的药效、与肿瘤细胞的匹配程度以及其引发GVHD的能力，实验稳定性较高，创模生物近日大幅度改进了PBMC模型。我们基于hIL-15NSG小鼠，大幅度优化了PBMC免疫系统人源化小鼠模型，实现了接近临床水平的NK重建。1、PBMC重建大幅度加速。人总淋巴细胞可在1周内重建至小鼠外周血总免疫细胞的10-20%，2周时可达到30%-60%。绝对计数分析，人CD45+%免疫细胞数量在接种一周内即开始呈指数增长。T细胞重建趋势与总淋巴细胞相同。图1. 二代PBMC模型接种后，总人淋巴细胞及T细胞重建情况。2、NK可实现大量重建，其占人CD45免疫细胞比例在2周时可达平均10%左右。占小鼠总淋巴细胞比例2周时可达4%左右（图2），接近人外周血NK细胞比例。其NK细胞数量也呈指数增长。图2. PBMC接种2周后，小鼠外周血种各类淋巴细胞重建情况。图3. 创模二代PBMC模型中NK细胞重建的绝对计数。3、在该模型中，B细胞、单核细胞也得到了维持，且有一定的扩增。值得注意的是，在该模型中，B细胞源于健康人外周血中成熟的B淋巴细胞。 图4. 创模二代PBMC模型中B细胞，Mono细胞的重建情况。4、在该模型中，mDC细胞也有一定残余。在接种后2周时小鼠外周血中可检测到较为明确的树突细胞存在。图5. 创模二代PBMC模型中mDC细胞维持情况。5、该模型的GVHD强度与同一供体的传统PBMC模型无显著差异。由于其在一周内即实现较高的PBMC重建，可在接种PBMC后立即开始用药。不同供体重建后3周内均未出现显著的GVHD，5周内未出现动物死亡。给药窗口期可达到4-5周。与此同时，PBMC模型依然可以通过预实验筛选供体的GVHD情况，选择GVHD潜力较低的模型用于药效实验。6、相关模型上肿瘤可以正常生长。A375生长1周后接种PBMC。生长曲线未受PBMC重建影响。PBMC重建已达平均55%。图7. 在二代PBMC模型上A375肿瘤生长曲线。创模生物业已进行多批次不同供体的二代PBMC免疫系统人源化小鼠预实验，该模型重建速度及稳定性远超于常规PBMC模型，且能够实现临床水平的NK细胞重建。同时，多种免疫细胞在该模型上可以有效维持。包括成熟的人B淋巴细胞及DC细胞。创模基于大量重建方法优化，使用hIL-15小鼠成功实现全组分PBMC免疫系统重建。该模型具有生理水平的NK细胞重建及稳定快速的T细胞重建，可以更好的用于：
同时，由于该模型具有成熟的B淋巴细胞，单核细胞及DC细胞的重建，具备模拟人类抗原递呈过程的潜力，相关模型或可用于更多免疫疗法方案的人源化模型应用。
创模生物已经充分掌握领先的NK细胞重建技术，相关方案可用于CAR-NK细胞疗法药效实验。
