比如Bcr-Abl基因融合突变的慢淋白血病、比如EGFR基因19del突变或者T790M突变的非小细胞肺癌等等，可以通过小分子激酶抑制剂得到非常好的控制效果。但从另一个角度看，“黄金突变”这样的措辞暗示了这类突变的难能可贵。事实上，在大多数情况下，我们可能找不到单一明确的癌症驱动基因，可能驱动基因没有相关研发药物，也可能有基因有药，但很容易耐药，疗效不持久。而且当一种疗法是针对具体一个基因的某几个突变而开发，它必然会局限于特定的突变分子亚型，这会带来覆盖面有限的问题，也会增加突变耐药的风险。如果药物机理跳出具体的分子突变亚型，转而去调控某一大类的机制机理，那它就不会被基因层面的突变分子亚型所局限，也不会有驱动基因新增突变耐药的问题。而这，正是免疫疗法所希望实现的效果，也正是过去10年PD1单抗和CART为代表的IO（Immuno-Oncology，免疫肿瘤学）疗法崛起的重要背景。
以PD1单抗为例，它的作用是恢复T细胞的杀伤能力，与具体什么癌症、有什么突变并不相关，它可以同时激活识别不同抗原的各种T细胞。再比如CD19 CART，它通过清除所有表达CD19的B细胞来治疗B细胞相关的血液瘤，也与血液瘤细胞具体有什么位点突变不相关，除非是CD19整个分子“丢失”，否则也没有太大的耐药突变的问题。针对驱动基因的靶向治疗是“弱敌”，对具体分子突变亚型有很强针对性；而免疫疗法是“强己”，不涉及具体基因突变可以增加疗法的广谱适应性，同时摆脱具体分子亚型的构效约束也不容易被简单的点突变逃逸耐药。这会带来广谱和持久的抗癌效果，进而让IO疗法的前景变得相当诱人。我们可以看个具体的例子，都是一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)都是一线治疗，都是比较长期生存率情况，埃克替尼与吉非替尼的治疗入组患者限定EGFR突变，生存比例曲线持续下滑，在1年左右已经不足20%，相当于大部分患者1年内就会失效，远端持久性并不好。相比之下，K药治疗的入组患者不限定分子亚型，而1年后存活率曲线下降速度明显放缓，暗示了药物起效患者的远端效果非常突出——有人把这些患者称为“超级幸存者”，有希望在PD1的治疗下实现非常好的长期生存，对这些患者来说，癌症更像是高血压一样长期共存的慢病。虽然不能简单地对比，也不存在所谓的替代关系（可以联用或序贯治疗），但两者的比较还是比较直观地展示了PD1单抗抗癌时的广谱性和持久性优势。这是一个很重要的细节。当下的很多抗癌疗法，都是基于客观缓解率ORR、无进展生存期PFS之类的替代指标获批，但一款药物最终的临床价值，还得是看OS，看长期生存获益；ORR高不等于OS就高，相反也是，ORR不高不等于OS就不高。
PD1单抗的ORR并不高，但持久性非常好，而且广谱性突出。这就使得PD1有很大潜力去改写那些仍然治疗不足的各种癌症患者的长期生存获益。竞争会带来价值的相对性，对于功能性极强的生物医药研发来说尤其如此。因此免疫疗法如此突出的长期生存获益，对其它抗癌疗法可能会有很强的压力溢出的影响。免疫疗法可能会带来很多癌症患者的长期生存率的显著跳升，这种跳升会抬升其它疗法的临床门槛，使得其它机制疗法开发成功的难度提升。相应的，某一些本有机会成为基石级治疗方案的技术，可能会变成联用选项，对它们的商业价值会是明显的摊薄。在未来的抗癌版图里，IO疗法应该会成为非常核心非常基础的治疗选项，而PD-1在很长的一段时间内，将会成为基础的工具之一。
来源：医药投资部落
