在乳腺癌中，激素受体(HR)阳性和HER2受体阴性乳腺癌是最常见的类型。如果在患病早期被发现，此类患者的治疗反应通常都比较好。但对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者来说，很长时间缺乏有效的治疗方案，直到CDK4/6抑制剂的发现及成功的临床应用，这类患者才看到了希望。
CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的基本机理 正常细胞的增殖过程受到一系列细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-Dependent Kinases, CDK）的严密调控。细胞周期是指单个母细胞分裂变成新一代子细胞的过程包括G1, S, G2和M期。其中G1-S, S-G2和G2-M是关键的三处检查点(Checkpoint)来实现对于细胞周期的调控。参与细胞周期调控的主要分子包括细胞周期蛋白(Cyclin), 细胞周期蛋白依赖激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）和CDK抑制蛋白（cyclin-dependent kinases inhibitors, CKIs）。其中CDKs是细胞周期调节的中心。细胞周期蛋白可以激活CDK,而CKIs可以使CDK失活。CDK与相应的细胞周期蛋白结合，通过对各种底物的磷酸化，推动细胞周期向前运转；而CKI与CDK结合，抑制CDK激酶活性，阻碍细胞周期向前运行。 CDK类蛋白质均为丝/苏氨酸激酶，其亚型按数字命名起着不同的功能。例如：CDK4/6通过催化导致Rb蛋白磷酸化，使Rb蛋白结合的转录因子E2F解离，从而启动下游分子的转录。因此CDK4/6是细胞周期从G1期进入S期的关键调控因子。 细胞周期的调控紊乱是肿瘤细胞的一大特征。细胞周期蛋白在癌细胞中经常过度活跃，导致不受控制的增殖。目前已经在绝大多数肿瘤中发现细胞周期调控相关基因突变。因此，通过抑制细胞周期蛋白的功能，可以有针对性地抑制肿瘤细胞特别是乳腺肿瘤的生长，而对正常细胞影响较小。 CDK4/6抑制剂全球市场及中国格局 至今为止，全球已有3款CDK4/6抑制剂获批上市。根据相关企业年报，2019年已获批上市的CDK4/6抑制剂销售总额超过了60亿美元。中国目前有1款CDK4/6抑制剂获批上市，但有十余款CDK4/6抑制剂正在临床阶段，其中有些已到晚期临床开发阶段。 辉瑞的哌柏西利 (Ibrance）于2015年获批，是全球第一个获批上市的CDK4/6选择性抑制剂。Ibrance在美国的适应证为，联合来曲唑治疗雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）的绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗方案治疗转移性乳腺癌。 诺华的瑞波西利（Kisqali）于2017年3月上市，用于乳腺癌治疗。该药物可与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌治疗方案，用于绝经后雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者。 礼来的阿贝西利（Verzenio）于2017年9月获得美国FDA批准上市，用于HR阳性，HER2阴性的晚期或复发乳腺癌治疗。Verzenio既可单独使用治疗化疗/激素疗法后转移的患者，也可与fulvestrant联用治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成人患者。Verzenio是FDA批准的第三款CDK4/6抑制剂，也是唯一一款获批作为单药使用的CDK4/6抑制剂。 在中国市场上，辉瑞的哌柏西已经获批上市，礼来的阿贝西利正在申请上市，而诺华的瑞波西利正在III期临床实验中；本土企业只有恒瑞的SHR6390在III期临床实验中，而嘉和生物此次即将获批临床的lerociclib（缩写为lero）是临床二期数据已经完成总结报告的药物分子，因此在中国CDK4/6药物竞争上就成药性来说应该是第五个可行性的候选药物。 嘉和生物与G1联合开发 潜在“BIC”的临床申请已获CDE受理 中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站最新公示，嘉和生物从G1 Therapeutics引进的1类新药lerociclib片在中国申报临床试验已获受理。根据公开资料，lerociclib是一款潜在“best-in-class”的口服CDK 4/6抑制剂，目前正在全球开展I/II期临床试验。今年6月，嘉和生物与G1 Therapeutics达成独家许可协议，获得了lerociclib在亚太地区（日本除外）的专有开发和商业化权利。 Lerociclib是一种差异化的口服CDK4/6抑制剂，已开发用于与某些类型的乳腺癌和肺癌中的其他靶向疗法联合使用。 此前，lerociclib已在雌激素受体阳性，HER2阴性（ER+，HER2-）乳腺癌患者中获得初步临床数据。结果显示，该产品疗效显著，耐受性良好，能够以较低的剂量限制性毒性（例如与CDK 4/6抑制相关的主要毒性之一中性粒细胞减少症）及可能较少的病患监护来连续给药。该产品目前开展两项I/II期临床试验，分别针对乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NMPA已经接受嘉和生物lerociclib的IND申请：马上开展HR+/HER2- mRC（转移性乳腺癌）的相关临床研究。Lerociclib最早有望在2023年前就2线治疗HR+/HER2- mRC提交NDA。 从专利保护的分子结构来看，每个结构各有千秋，Lero 可能是最优化的结构（见图一）。 图一 小分子药物最挑战的担心主要有：1，分子毒性；2，溶解度；3，血脑屏障通透率；4，分子人体内代谢产物对组织的影响，特别是对于解毒的肝脏的毒性，因此临床II期结果非常重要。 现在之所以认为多纳非尼是治疗肝癌一种新型的小分子靶向药物，是第三代的索拉非尼，是多纳非尼是在三个部位采用氘代替了氢，即氘代索拉非尼。当氘代替了氢以后，不但使得药理学和药效学特性明显改变，血药浓度更加稳定，抗肿瘤作用提高，关键是其代谢产物对肝脏毒副反应明显减小。 所以我们希望已经通过II期临床实验的Lero是在CDK4/6同类产品中的Best in Class的候选药物。 乳腺癌是全球女性高发的恶性肿瘤之一。据统计，我国每年约有16.9万女性确诊乳腺癌，每年有4.5万女性死于乳腺癌，期待更多CDK4/6抑制剂上市可为晚期HR+/HER2-乳腺癌和其他特别是晚期实体瘤患者带来新的更有效的治疗选择。
