一直以来，治疗血液肿瘤都是CAR-T疗法的强项，而对于治疗实体瘤就非其所长了。最新研究进展似乎将打破这种论断，CAR-T疗法攻克实体瘤初现曙光，展现强劲潜力。新近动物实验显示，人结直肠肿瘤小鼠模型在接受CAR-T疗法治疗后，肿瘤出现了明显缩小，生存期是对照组小鼠的5倍。而在临床试验中，CAR-T疗法治疗结直肠癌同样展现潜力。这确实让人大感意外！
牛掰：CAR-T疗法让晚期结直肠癌小鼠无转移存活100天
晚期结直肠癌具有很高的死亡率，几乎没有有效的治疗方法。辛运的是，新近的研究成果给晚期结直肠癌患者带来了希望。
来自美国宾夕法尼亚州费城托马斯杰斐逊大学（ThomasJefferson University）的科学家们在一项新研究中发现，CAR-T疗法可以成功杀死肿瘤(结直肠癌)并预防小鼠疾病模型中肿瘤的转移性生长。相关研究结果最近发表在期刊《癌症免疫学研究》（Cancer Immunology Research）上。该研究已进入临床试验前的最后一步。
托马斯杰斐逊大学Jefferson药理学与实验治疗学系助理教授Adam Snook博士说：“我们靶向结肠直肠癌的抗原是包括食道癌和胰腺癌在内的几种高死亡率癌症共有的抗原。一并考虑，25％的死于这类癌症的患者可能会接受这种治疗。”
托马斯杰斐逊大学Sidney Kimmel癌症中心(SKCC)主任KarenKnudsen博士说：“我们地区结直肠癌发病率特别高，且晚期疾病难以治疗，将CAR-T疗法应用到结直肠癌治疗是一个重大突破，可以解决临床上未满足的重大需求。目前，我们对临床前的结果持有非常乐观的态度。”
结直肠癌的肿瘤抗原称为GUCY2C。Jefferson药理学和实验治疗系主任、SKCC胃肠道癌症项目负责人ScottWaldman博士将该抗原鉴定为结肠直肠癌的潜在生物标志物和治疗靶点。
基于此，Snook博士开发了一款CAR-T疗法，专门用于治疗表达GUCY2C的癌症，例如结直肠癌。在这项最新的研究中，该团队在小鼠身上测试了这一疗法。结果发现：人结直肠肿瘤小鼠模型在接受CAR-T疗法治疗后，肿瘤出现了明显缩小。在75天的持续观察期内，所有小鼠均为存活状态且没有经历副作用。而对照组中的小鼠，存活时间仅为30天。
为了更精准的模拟人类晚期疾病，在进一步的实验中，Snook博士及其同事还研究了发生肺转移的结直肠癌小鼠模型，这是结直肠癌患者发生转移的常见部位。结果显示：接受CAR-T疗法治疗的小鼠在100天内存活，并且无转移，而对照组的平均存活时间仅为20天。
虽然目前的实验并不是为了测试自身免疫相关的副作用，但Snook博士及其同事的早期工作证明了该疗法没有发生脱靶效应。在另外一项研究中，该团队使用了一种小鼠版本的CAR-T疗法，该疗法可能会产生脱靶效应，但没有发现任何不良反应。
Snook博士表示：“安全性是CAR-T疗法的一个主要问题，在其他癌症中，该领域已经观察到了致死性自身免疫反应，对此，相关的毒副作用管理方案正在研究中，但我们的数据表明，GUCY2C CAR-T疗法可能对癌症患者非常有效和安全。”
接下来，研究人员将进行人体I期临床试验。我们期待着后续临床数据，希望能够早日为结直肠癌患者带来可行的有效治疗方案。
惊喜：CAR-T疗法治疗结直肠癌临床试验效果出人意料
总部位于比利时Mont-Saint-Guibert的生物科技公司Celyad(NASDAQ: CYAD)在研产品CYAD-01(又名CAR-T NKG2D)是一种CAR-T疗法，与通常的CAR-T疗法不同的是，这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。
一般情况下，NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合，导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。
Celyad最近宣布在SHRINK 试验和LINK试验中，已经成功完成了首例转移性结直肠患者的CAR-T细胞输注。Celyad在CYAD-01(CAR-T NKG2D)转移性结直肠癌治疗评估中取得重要里程碑： SHRINK试验中的第一名患者没有观察到任何毒性(同时给予CYAD-01和标准化疗)；LINK试验(肝动脉途径给药)中入组的第一名患者中迄今没有观察到毒性。
SHRINK是一项开放标签的I期临床试验，旨在评估多剂量CYAD-01联合辅助化疗FOLFOX治疗可切除的结直肠癌肝转移患者的安全性和临床活性。其中SHRINK的剂量递增设计包括三个剂量水平：CYAD-01，1x108、3x108和1x109。每个剂量，患者都需要接受三次连续给药，间隔两周以特定剂量给药。目前，首位患者在接受了第一次注射之后，没有报告不良事件。
LINK是一项开放标签的I期临床试验，旨在评估多剂量CYAD-01通过肝动脉注射局部治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的安全性和临床活性。其中LINK的剂量递增设计包括三个剂量水平：CYAD-01，3x108、1x109和3x109。每个剂量，患者都需要接受三次连续给药，间隔两周以特定剂量给药。目前，首例患者在第一剂量水平接受了三次连续CYAD-01给药后没有出现不良事件。
对此，Celyad首席执行官ChristianHomsy博士评论说：“一项新开展的试验中，首例患者的治疗一直都处于举足轻重的地位。在SHRINK试验中，CYAD-01与标准化疗FOLFOX一起给药，或LINK试验中的肝动脉内注射给药(迄今已经表现出了良好的耐受性)。在CYAD-01与化疗组合情况下，迄今为止观察到的on-target/off-tumor毒性非常小，我们对此感到特别满意。”
CYAD-01作为一种独立的试验药物，目前正在THINK试验中对复发难治性急性髓系白血病(AML)和结直肠癌患者进行治疗评估。已报道的结果是：世界首例CAR-T细胞疗法治疗难治性复发AML患者以获得完全缓解，以及结直肠癌和卵巢癌患者中报道的疾病稳定状态。
2017年3月，著名国际期刊《细胞》（Cell）的子刊《分子治疗》（Molecular Therapy），发表了一篇题为“靶向CEA阳性转移性结直肠癌的CAR-T治疗剂量递增剂量试验”（PhaseIEscalating-Dose Trial of CAR-T Therapy Targeting CEA+ Metastatic ColorectalCancers）的研究论文，报道了CAR-T疗法在CEA阳性难治复发性结直肠癌实体肿瘤中的成功应用。
我国第三军医大学西南医院生物治疗中心钱程教授及其团队通过采用患者自体T细胞，针对CEA的CAR基因修饰成为CEA-CAR-T细胞，而后回输给患者，进行单臂单一中心的临床治疗试验。研究的主要目的是在复发难治的直结肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等CEA阳性的肿瘤患者中观察CEA-CAR-T细胞治疗的可耐受的最高剂量及其安全性，同时观察CEA-CAR-T细胞在患者体内的生存及其临床疗效。
在该临床试验中，钱程教授及其团队使用靶向CEA的CAR-T细胞治疗10例难治复发性结直肠癌患者。入组患者绝大部分前期治疗评价为病情进展(PD)，在接受治疗后7/10的患者疗效评价为疾病稳定(SD)。其中有两例患者病情稳定保持时间超过30周，另有两例患者在影像学分别出现了病灶减小和肿瘤代谢度降低。安全性方面，主要为免疫清除(FC方案)引起的3-4级淋巴细胞减少症、血小板减少、消化不良、脱发和胃炎，免疫清除后没有患者出现感染症状。部分患者仅出现1-2级CAR-T细胞相关的发热反应，表明安全性是可控的。
